Vážení kolegové,

u příležitosti zahájení 18. konference České asociace akutní kardiologie si dovolujeme, jako již tradičně, zveřejnit speciální číslo edukačního newletteru ČAAK převážně na téma antiagregační a antikoagulační léčby, včetně studií s NOACs, DAPT a role ASA u COVID-19.

Za výbor České asociace akutní kardiologie ČKS
prof. MUDr. Jan Bělohlávek, Ph.D.

Podskupinová analýza studie RE-DUAL: dabigatran je v kombinaci pouze s inhibitorem P2Y₁₂ bezpečnější než kombinace warfarinu a DAPT

Vzhledem ke společným rizikovým faktorům dochází relativně často k situaci, kdy je stejnému pacientovi indikována zároveň antikoagulační léčba z důvodu fibrilace síní a protidestičková terapie po perkutánní koronární intervenci (PCI). Optimální terapeutický režim je stále předmětem odborné diskuse. Studie RE-DUAL se věnovala 2 725 pacientům s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI buď elektivně (49,5 %), nebo z důvodu akutního koronárního syndromu (AKS) (50,5 %). Randomizováni byli buď ke kombinaci inhibitoru P2Y₁₂ s dabigatranem v dávce 110 mg nebo 150 mg, nebo k warfarinu v kombinaci s duální antiagregací (DAPT) inhibitorem P2Y₁₂ a kyselinou acetylsalicylovou. Inhibitor P2Y₁₂ tikagrelor dostávalo 12 % studijní populace.

Během průměrné délky sledování 14 měsíců došlo k redukci události primárního sledovaného parametru (kompozit velkého nebo klinicky relevantního krvácení) u pacientů po AKS v obou dabigatranových větvích ve srovnání s warfarinem (hazard ratio [HR] 0,47 pro 110 mg a 0,67 pro 150 mg dabigatranu). Obdobné výsledky byly pozorovány i u pacientů po elektivním výkonu (HR 0,57, respektive 0,76) a konstantní byly rovněž ve vztahu k použitému inhibitoru P2Y₁₂ – tikagreloru (HR 0,46, respektive 0,59) a klopidogrelu (HR 0,51, respektive 0,73). Dabigatranové režimy s inhibitorem P2Y₁₂ byly srovnatelné s warfarinem a DAPT při hodnocení účinnosti na základě kompozitu úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, systémové embolizace a neplánované revaskularizace.

Dabigatran s tikagrelorem nebo klopidogrelem jsou tedy podobně účinné v prevenci ischemických příhod jako warfarin, klopidogrel nebo tikagrelor a kyselina acetylsalicylová, zároveň jsou ale významně bezpečnější z hlediska rizika krvácení.

Oldgren J, Steg PG, Hohnloser SH, et al. Dabigatran dual therapy with ticagrelor or clopidogrel after percutaneous coronary intervention in atrial fibrillation patients with or without acute coronary syndrome: a subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial. Eur Heart J [online] 2019;40:1553–1562 [cit. 2020-11-29]. DOI:10.1093/eurheartj/ehz059. ISSN 0195-668X.
Dostupné z: https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/19/1553/5359476

Post-hoc analýza studie AUGUSTUS: apixaban je u pacientů s fibrilacemi síní po AKS nebo PCI výhodnější než warfarin z hlediska poměru účinnosti a bezpečnosti, DAPT se vyplatila jen časně po randomizaci

Závěry hlavní analýzy studie AUGUSTUS jsou, že nové perorální antikoagulans (NOAC) apixaban je u pacientů s fibrilací síní po AKS a/nebo PCI bezpečnější než warfarin ve smyslu nižšího rizika krvácení a že placebo způsobuje – nepřekvapivě – méně krvácení než kyselina acetylsalicylová. Ti, kteří užívali místo kyseliny acetylsalicylové placebo, ale zaznamenali numericky vyšší výskyt ischemických příhod. Všech 4 614 zařazených pacientů dostávalo kromě antikoagulačně působící látky a kyseliny acetylsalicylové nebo placeba ještě P2Y₁₂ inhibitor. Sledované období trvalo půl roku.

Podrobnější popis poměru rizika oproti přínosu přinesla post hoc analýza mezinárodního týmu autorů, která byla recentně publikována v časopise Circulation. Výzkumníci v ní srovnávali riziko tří kompozitů bezpečnosti a tří kompozitů účinnosti v období 30 dnů od randomizace a dále v období od druhého do šestého měsíce užívání.

Apixaban vykázal ve srovnání s warfarinem srovnatelné nebo nižší riziko jak krvácení, tak ischemických příhod v obou časových oknech. Užívání kyseliny acetylsalicylové bylo v období časně od randomizace spojeno s častějšími krvácivými příhodami (absolutní rozdíl rizika 0,97 %; 95% konfidenční interval [CI], 0,23–1,70), látka nicméně ve srovnání s placebem snižovala riziko závažné ischemie (absolutní rozdíl rizika −0,91 %; 95% CI, −1,4 až −0,08). Po uplynutí jednoho měsíce riziko zvýšeného krvácení přetrvávalo, riziko vážných ischemických příhod však bylo srovnatelné. Autoři shrnují, že z hlediska antikoagulace je u osob s fibrilací síní po AKS a/nebo PCI NOAC apixaban výhodnější než warfarin. DAPT kyselinou acetylsalicylovou a inhibitorem P2Y₁₂ v časném období po AKS/PCI sice zvyšuje riziko krvácení, má ale efekt na redukci ischemických příhod. Tento efekt se nicméně po uplynutí jednoho měsíce vytrácí a pacienti tak pravděpodobně profitují spíše z antiagregační monoterapie. Vždy je proto nutné individuálně zhodnotit riziko oproti přínosu u každého konkrétního pacienta.

Alexander JH, Wojdyla D, Vora AN, et al. Risk/benefit tradeoff of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation early and late after an acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention: insights from AUGUSTUS. Circulation [online] 2020;141:1618–1627 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046534. ISSN 0009-7322.
Dostupné z: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046534

Přerušení podávání kyseliny acetylsalicylové po 1–3 měsících trvání DAPT po PCI snižuje riziko krvácení, klinická účinnost je přitom zachována

Podávání DAPT po PCI nebo AKS snižuje ve srovnání s pouhou kyselinou acetylsalicylovou riziko příhod typu MACE (major adverse cardiovascular events), zvýšené je ale riziko krvácení. Ideální délka trvání DAPT, respektive načasování přechodu na monoterapii inhibitorem P2Y₁₂, je tak široce diskutovaným tématem. Problematice se recentně věnovala metaanalýza a systematický přehledový článek autorů z amerického Bostonu. Práce zahrnula 5 klinických studií, provedených na celkem 32 145 pacientech mezi lety 2001 a 2020, které hodnotily přerušení DAPT v časovém okně 1–3 měsíce od příhody. Délka sledování se pohybovala mezi 12 a 15 měsíci, 43,8 % pacientů podstoupilo PCI pro stabilní ischemickou chorobu srdeční, 56,1 % potom pro AKS. Po přerušení podávání kyseliny acetylsalicylové pokračovali v experimentální větvi pacienti v užívání klopidogrelu (16,5 %), nebo prasugrelu či tikagreloru (83,5 %). Událost primárního sledovaného parametru krvácení zaznamenalo celkem 820 nemocných, událost MACE 937 subjektů. Přerušení DAPT v období 1–3 měsíců od příhody vedlo k signifikantnímu snížení rizika krvácení o 40 % (1,97 % vs. 3,13 %; HR 0,60; 95% CI, 0,45–0,79), riziko MACE bylo srovnatelné (2,73 % vs. 3,11 %; HR 0,88; 95% CI, 0,77–1,02). Účinnost se nelišila ani pro incidenci IM (1,08 % vs. 1,27 %; HR 0,85; 95% CI, 0,69–1,06) a celkovou mortalitu (1,25 % vs. 1,47 %; HR 0,85; 95% CI, 0,70–1,03). U pacientů, kteří podstoupili PCI z důvodu AKS, byla redukce rizika krvácení ještě výraznější, snížilo se o 50 %.

O’Donoghue ML, Murphy SA, Sabatine MS. The safety and efficacy of aspirin discontinuation on a background of a P2Y₁₂ inhibitor in patients after percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis Circulation [online] 2020;142:538–545 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046251. ISSN 0009-7322.
Dostupné z: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046251

NOACs by mohly být účinnější než warfarin v rozpouštění trombu levé komory po IM

Jednou z komplikací IM může být přetrvávající trombus v dutině levé komory. V jeho managementu jsou v současné době doporučeny antagonisté vitaminu K v čele s warfarinem po dobu tří až šesti měsíců. Data pro použití NOACs jsou dosud nedostatečná, pokud ale lze extrapolovat z jejich použití v jiných indikacích, pak by mohla být přinejmenším stejně účinná a přitom bezpečnější než warfarin. Tento předpoklad potvrdila observační práce britských autorů. Studie analyzovala záznamy o celkem 2 328 konsekutivních pacientech, kteří podstoupili koronarografii, respektive PCI. Trombus levé komory byl potvrzen u 101 subjektů a 60 začalo užívat warfarin. Z 41 nemocných, kterým bylo podáno NOAC, dostalo 58,5 % rivaroxaban, 36,5 % apixaban a 5,0 % edoxaban. Obě skupiny (warfarin i NOAC) byly srovnatelné z hlediska věku, osobní anamnézy a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Po mediánu sledování 2,2 roku došlo ke vstřebání trombu u 86,1 % subjektů souboru. U pacientů léčených NOAC se tak ale stalo dříve a častěji (82 % vs. 64,4 % po roce léčby). Ve skupině léčené NOAC byly zároveň méně časté závažné krvácivé příhody, respektive žádná taková příhoda nebyla zaznamenána (0 % vs. 6,7 %). Systémová tromboembolie se v obou skupinách vyskytla statisticky srovnatelně (5 % vs. 2,4 %, p = 0,388). Vzhledem k observačnímu designu práce bude nutné potvrzení jejích závěrů pomocí velké randomizované klinické studie.

Jones DA, Wright P, Alizadeh MA, et al. The use of novel oral anticoagulants compared to vitamin K antagonists (warfarin) in patients with left ventricular thrombus after acute myocardial infarction). Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother [online] 2020 Jul 30;pva096 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1093/ehjcvp/pvaa096. ISSN 2055-6837.
Dostupné z: https://academic.oup.com/ehjcvp/advance-article-abstract/doi/10.1093/ehjcvp/pvaa096/5878958?redirectedFrom=fulltext

Pacienti s onemocněním více tepen profitují ze sekundární prevence tikagrelorem

Pacienti s onemocněním více koronárních tepen (multivessel disease, MVD) po IM jsou ve velmi vysokém riziku rekurence příhody. Sekundární prevence je tak v této populaci obzvláště naléhavá. Podávání tikagreloru ve srovnání s placebem po IM se věnovala velká randomizovaná práce PEGASUS-TIMI 54. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti užívali zároveň kyselinu acetylsalicylovou, se vlastně jednalo o srovnání DAPT s tikagrelorem a kyselinou acetylsalicylovou s antiagregační monoterapií kyselinou acetylsalicylovou a placebem. Do celkové populace studie bylo zařazeno 12 558 účastníků, kteří prodělali IM v období mezi 1–3 lety před zahrnutím do výzkumu. Práce během mediánu sledování 33 měsíců hodnotila MACE, zahrnující kompozit kardiovaskulární mortality, IM a CMP, a dále kompozit IM, trombózy stentu a úmrtí z koronárních příčin. Z hlediska bezpečnosti sledovala velké krvácení dle TIMI, nitrolební a fatální krvácení.

MVD bylo přítomno u 59,4 % subjektů. Ve skupině, která užívala placebo, se události MACE vyskytovaly častěji u pacientů s MVD než u těch, kteří na MVD netrpěli (9,37 % vs. 8,57 %; adjusted HR 1,24; p = 0,026), častější byly rovněž koronární příhody. Tikagrelor u pacientů s MVD riziko MACE (7,94 % vs. 9,37 %; HR 0,82; p = 0,004) i riziko koronárních příhod (6,02 % vs. 7,67 %; HR 0,76; p < 0,0001) statisticky signifikantně snižoval. Látka ale na druhou stranu zvyšovala riziko velkého krvácení dle TIMI (2,52 % vs. 1,08 %; HR 2,67; p < 0,0001); riziko nitrolebního nebo fatálního krvácení zůstávalo srovnatelné. Investigátoři shrnují, že pacienti s MVD jsou v obzvláště vysokém riziku rekurence ischemie a ze sekundární prevence tikagrelorem profitují relativně více než ti bez MVD. Ačkoliv je riziko významného krvácení vyšší, riziko úmrtí na krvácení nebo riziko krvácení do mozku, které má významně negativní vliv na kvalitu života, je srovnatelné.

Bansilal S, Bonaca MP, Cornel JH, et al. Ticagrelor for secondary prevention of atherothrombotic events in patients with multivessel coronary disease. J Am Coll Cardiol [online] 2018;71:489–496 [cit. 2020-11-29]. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.11.050. ISSN 0735-1097.
Dostupné z: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717417712

Hospitalizovaní pacienti s COVID-19 profitují z podávání kyseliny acetylsalicylové, která pravděpodobně snižuje i nemocniční mortalitu

Nemoc COVID-19 provází hyperkoagulační stav a postižení jsou ohroženi trombotickými komplikacemi. Kromě profylaktického podávání nízkomolekulárních heparinů se tak nabízí antiagregační léčba kyselinou acetylsalicylovou. Tento postup analyzovala retrospektivní observační multicentrická práce autorů z USA. Studie hodnotila údaje o celkem 412 pacientech, kyselinu acetylsalicylovou dostávalo v období mezi 7 dny před přijetím a 24 hodinami po přijetí 23,7 % subjektů souboru. Užívání kyseliny acetylsalicylové v časných fázích onemocnění bylo spojeno s nižší potřebou mechanické plicní ventilace (35,7 % vs. 48,4 %; p = 0,03) a nižší mírou hospitalizace na jednotce intenzivní péče (38,8 % vs. 51,0 %; p = 0,04). Mortalita za hospitalizace byla, před statistickou úpravou pro demografické odlišnosti a případné komorbidity, statisticky shodná (26,5 % vs. 23,2 %; p = 0,51). Po úpravě se nicméně i v této modalitě ukázal statisticky signifikantní vztah (adjusted HR 0,53; 95% CI, 0,31–0,90; p = 0,02) a rovněž riziko mechanické ventilace (adjusted HR 0,56; 95% CI, 0,37–0,85; p = 0,007) a riziko nutnosti intenzivní péče (adjusted HR 0,57; 95% CI, 0,38–0,85, p = 0,005) byly i po úpravě nezávisle spojeny s užíváním kyseliny acetylsalicylové. Výskyt zjevné trombózy byl srovnatelný. Kyselina acetylsalicylová byla v populaci pacientů s COVID-19 bezpečná, riziko závažného krvácení se napříč skupinami nelišilo. Vzhledem k observačnímu charakteru práce je její závěry nutné ověřit pomocí velké randomizované klinické studie.

Chow JH, Khanna AK, Kethireddy S, et al. Aspirin use is associated with decreased mechanical ventilation, ICU admission, and in-hospital mortality in hospitalized patients with COVID-19. Anesth Analg [online] 2020 Oct 21. Online ahead of print [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005292. ISSN 0003-2999.
Dostupné z: https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/Abstract/9000/Aspirin_Use_is_Associated_with_Decreased.95423.aspx

Klopidogrel může být při NSTEMI u starší populace bezpečnější než prasugrel nebo tikagrelor – data ze studie POPular AGE

Ačkoliv má být podle současných doporučení u pacientů s AKS preferován jako protidestičková léčba tikagrelor nebo prasugrel před klopidogrelem, pro starší populaci je omezené množství dat. Použití inhibitorů P2Y₁₂ v této skupině při AKS bez ST-elevací (NSTE-AKS) se recentně věnovala nizozemská studie POPular AGE. V této otevřené, multicentrické práci bylo randomizováno celkem 1 002 pacientů starších 70 let buď do klopidogrelové větve (nasycovací dávka 300 nebo 600 mg a dále udržovací terapie 75 mg jednou denně, n = 500), nebo tikagreloro-prasugrelové větve s užitím tikagreloru (180 mg následovaných 90 mg dvakrát denně, n = 475), nebo prasugrelu (60 mg následovaných 10 mg jednou denně, n = 27). Během ročního sledování léčbu přerušilo 47 % pacientů užívajících tikagrelor nebo prasugrel ve srovnání s 22 % z těch, kteří užívali klopidogrel. Primární sledovaný parametr krvácení podle kritérií studie PLATO nastal u 18 % vs. 24 % subjektů souboru ve prospěch klopidogrelu (HR 0,71; 95% CI, 0,54–0,94; p = 0,02 pro superioritu). Klopidogrel byl zároveň non-inferiorní z hlediska účinnosti a bezpečnosti, hodnocené pomocí kompozitu celkové mortality, IM, CMP a závažného nebo nezávažného krvácení dle studie PLATO (28 % vs. 32 %; 95% CI, −10,0 až 1,4; p = 0,03 pro non-inferioritu). Mezi nejčastější důvody pro přerušení terapie patřilo krvácení (n = 38), dušnost (n = 40) a nutnost léčby perorálními antikoagulancii (n = 35).

Autoři shrnují, že ve starší populaci, od osmé dekády věku, by po prodělání NSTE-AKS mohl být preferovanou možností klopidogrel, neboť poskytuje lepší bezpečnostní profil při současně zachované dostatečné účinnosti. Jeho podání by mělo být zvažováno zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení.

Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L, et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet [online] 2020;395:1374–1381 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30325-1. ISSN 01406736.
Dostupné z: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673620303251