Vážené kolegyně a kolegové,

přinášíme poslední letošní edukační newsletter ČAAK, pokračování speciálu v souvislosti s virtuálním kongresem.

Pevně doufáme, že jste prožili klidné vánoční svátky a přejeme vše dobré v roce novém.

Za výbor ČAAK,
Jan Bělohlávek

Kombinace dabigatranu s inhibitorem P2Y₁₂ je bezpečnější a podobně účinná v porovnání s triple terapií s warfarinem bez ohledu na výchozí rizikovost nemocných – data ze studie RE-DUAL PCI

Závěrem hlavní analýzy studie RE-DUAL PCI je, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI), je antitrombotický režim s dabigatranem a klopidogrelem nebo tikagrelorem non-inferiorní ve smyslu účinnosti a zároveň bezpečnější než režim s warfarinem, kyselinou acetylsalicylovou a inhibitorem P2Y₁₂. V recentně uveřejněné subanalýze byli účastníci stratifikováni podle rizika ischemie i krvácení. Z hlediska krvácení byli rozděleni na základě modifikovaného skórovacího systému HAS-BLED do dvou skupin, mezi vysoce rizikové byli zařazeni od hodnoty 3 výše, hodnotil se výskyt závažných krvácení (major bleeding event, MBE) a klinicky relevantních nezávažných krvácení (clinically relevant nonmajor bleeding event, CRNMBE). Riziko ischemie bylo stratifikováno podle skóre CHA₂DS₂-VASc do tří skupin (0–1, 2, 3 a více), hodnocen byl kompozit úmrtí, tromboembolických příhod a neplánované revaskularizace.

Pacienti s vyšším skóre HAS-BLED krváceli častěji než ti s nižší hodnotou. U obou skupin ale platilo, že jak riziko MBE, tak CRNMBE bylo ve větvi s duální antitrombotickou léčbou s dabigatranem nižší oproti trojkombinaci s warfarinem. Události kompozitu účinnosti nastaly v podskupinách dle CHA₂DS₂-VASc srovnatelně často a srovnatelná byla jejich incidence i mezi jednotlivými terapeutickými režimy. Autoři shrnují, že užívání duální antitrombotické terapie s NOAC dabigatranem vede k bezpečnější léčbě u rizikových i nerizikových nemocných při konzistentně zachované non-inferiorní účinnosti.

Lip GYH, Mauri L, Montalescot G, et al. Relationship of stroke and bleeding risk profiles to efficacy and safety of dabigatran dual therapy versus warfarin triple therapy in atrial fibrillation after percutaneous coronary intervention: An ancillary analysis from the RE-DUAL PCI trial. Am Heart J [online] 2019;212:13–22 [cit. 2020-11-29]. DOI: 10.1016/j.ahj.2019.02.006. ISSN 00028703.
Dostupné z: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002870319300407

Největší okamžitý protidestičkový efekt měl ve studii FABOLUS-FASTER tirofiban následovaný kangrelorem, prasugrel vykázal slabší účinek

Načasování a způsob aplikace protidestičkové léčby může mít v časných fázích podávání vliv na její účinnost. Multicentrická, otevřená, randomizovaná studie švýcarských a italských autorů FABOLUS-FASTER se zaměřila na farmakokinetiku a farmakodynamiku protidestičkové terapie u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi ST-úseku (STEMI), kteří podstoupili PCI. Funkci destiček autoři hodnotili 30 minut po podání jednotlivých látek pomocí světelné transmisní agregometrie.

Inhibitory P2Y₁₂ prasugrel a kangrelor a inhibitor glykoproteinových receptorů IIb/IIIa tirofiban byly ve studii podávány v různých kombinacích a lékových formách. Celkem bylo zařazeno 122 nemocných, kteří dosud žádný inhibitor P2Y₁₂ neužívali. Rozděleni byli do tří větví. První dostala bolus kangreloru, následovaný dvouhodinovou nasycovací infuzí stejné látky a podáním 60 mg prasugrelu. Druhá skupina obdržela bolus a nasycovací infuzi tirofibanu a poté rovněž 60 mg prasugrelu. Třetí skupina byla rozdělena na dvě poloviny, oběma byla perorálně podána nasycovací dávka 60 mg prasugrelu – jedna podskupina ale tablety rozkousala, druhá je pozřela vcelku.

Design studie byl navržen tak, aby testovala tři hypotézy – non-inferioritu kangreloru k tirofibanu, superioritu kangreloru a tirofibanu vůči rozkousanému prasugrelu a superioritu rozkousaného prasugrelu k prasugrelu pozřenému vcelku. Kangrelor se ukázal vůči tirofibanu jako inferiorní, obě látky ale byly superiorní vůči rozkousanému prasugrelu. Rozkousaný prasugrel nepřinesl po 30 minutách výraznější inhibici destiček než prasugrel užitý vcelku, a to i přes poskytnutí vyšší koncentrace aktivních metabolitů v krvi.

Autoři docházejí k závěru, že výsledky studie podporují užívání parenterálních lékových forem protidestičkové léčby v časné fázi STEMI řešeného pomocí PCI. Touto strategií lze přemostit období, dokud nenastoupí účinek perorálně užívaných látek. Zároveň shrnují, že zatímco kangrelor poskytl v tomto ohledu pouze omezenou účinnost, efekt tirofibanu na inhibici agregace trombocytů byl výrazný a konzistentní. Zda se tento farmakologický účinek promítne do redukce rizika časných ischemických komplikací, však budou muset potvrdit studie, které budou zaměřeny na klinické, a nikoliv laboratorní parametry.

Gargiulo G, Esposito G, Avvedimento M, et al. Cangrelor, tirofiban, and chewed or standard prasugrel regimens in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction: primary results of the FABOLUS-FASTER trial. Circulation [online] 2020;142:441–454 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046928. ISSN 0009-7322.
Dostupné z: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046928

Podskupinová analýza PEGASUS-TIMI 54: dlouhodobá léčba tikagrelorem je po infarktu prospěšná i u osob, kterým nebyl zaveden stent

Velká klinická studie PEGASUS-TIMI 54 popsala u vysoce rizikových pacientů po infarktu myokardu (IM) superioritu DAPT s kyselinou acetylsalicylovou a tikagrelorem ve srovnání se samotnou kyselinou acetylsalicylovou ve vztahu k redukci rizika příhod MACE (major adverse cardiovascular events), riziko krvácení bylo přitom hodnoceno jako přijatelné. Ačkoliv většině pacientů z kohorty (n = 21 162) byl během PCI zaveden koronární stent, nezanedbatelná podskupina stent nedostala (n = 4 199). Právě těmto nemocným se věnovala recentní subanalýza. Pacienti byli randomizováni buď k DAPT s tikagrelorem ve dvou různých dávkováních (60 mg nebo 90 mg), nebo k placebu, vždy v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou. Primární sledovaný parametr MACE zahrnoval kompozit kardiovaskulární mortality, IM a cévní mozkové příhody (CMP). Nestentovaná podskupina vykazovala oproti celkové studijní populaci vyšší předpokládané riziko MACE (13,2 % vs. 8,0 %). K jeho relativnímu snížení ale došlo při užívání tikagreloru srovnatelně, bez ohledu na předchozí zavedení stentu (HR 0,82 vs. 0,85). DAPT tak měla na prevenci trombotických příhod u nestentovaných nemocných stejně silný účinek jako u pacientů stentovaných.

Furtado RHM, Nicolau JC, Magnani G, et al. Long-term ticagrelor for secondary prevention in patients with prior myocardial infarction and no history of coronary stenting: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J [online] 2020;41:1625–1632 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz821. ISSN 0195-668X.
Dostupné z: https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/17/1625/5663567

Pacienti s pomalou metabolizací systémem CYP2C19 profitují z prasugrelu nebo tikagreloru v porovnání s klopidogrelem

Genetické předpoklady mohou ovlivňovat účinnost protidestičkové léčby. Jedním z mechanismů je rozdílná rychlost převedení klopidogrelu na aktivní metabolit prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) v játrech. Pacienti s určitými polymorfismy CYP2C19 totiž léčivo metabolizují oproti běžné populaci pomaleji, a látka proto může být méně účinná. Alternativou pro tyto pacienty mohou být tikagrelor nebo prasugrel, jejichž účinnost vykazuje nižší interindividuální variabilitu. Mutantní alely pro CYP2C19 jsou přítomny zejména v asijské populaci (12–25 %), kavkazská etnika jsou postižena méně často (3–5 %). Tématu se věnoval systematický přehledový článek a metaanalýza korejských autorů.

Primární sledovaný parametr práce MACE zahrnoval kardiovaskulární a celkovou mortalitu, IM, trombózu stentu a CMP. Hodnoceno bylo rovněž krvácení. Shrnuta byla data z 12 klinických studií, provedených na 5 829 pacientech s porušenou funkcí CYP2C19. Riziko MACE bylo mezi těmi, kteří užívali tikagrelor nebo prasugrel, nižší ve srovnání s uživateli klopidogrelu (relativní riziko [RR] 0,524; 95% CI, 0,375–0,731), redukována byla rovněž incidence všech jeho komponent s výjimkou CMP. Riziko krvácení nebylo mezi pomalými metabolizátory a běžnou populací statisticky signifikantně rozdílné. Autoři navrhují, že pacienti s rekurentními ischemickými příhodami, vyskytujícími se i přes léčbu klopidogrelem, by měli být podrobeni genetickému testování a v případě zjištění defektní alely převedeni na alternativní antiagregační látku. S rozvojem moderních technologií bude do budoucna pravděpodobně možné i plošné genetické testování.

Yoon HY, Lee N, Seong J-M, Gwak HS. Efficacy and safety of clopidogrel versus prasugrel and ticagrelor for coronary artery disease treatment in patients with CYP2C19 LoF alleles: a systemic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol [online] 2020;86:1489–1498 [cit. 2020-11-29]. DOI: 10.1111/bcp.14317. ISSN 0306-5251.
Dostupné z: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bcp.14317

ALPHEUS: klopidogrel zůstává zlatým standardem po elektivní PCI, tikagrelor byl sice srovnatelně účinný, častěji ale způsoboval krvácení

Ischemické komplikace po provedení elektivní PCI z důvodu stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) jsou relativně časté a mohou mít negativní vliv na dlouhodobou prognózu nemocných. Zlatým standardem pro jejich prevenci je v současné době klopidogrel, data pro použití inhibitorů P2Y₁₂ vyšších generací jsou zatím omezená. Srovnání tikagreloru s klopidogrelem v prevenci myonekrózy se věnovala otevřená studie fáze 3b ALPHEUS, která byla částečně provedena v České republice. Zařazeno do ní bylo celkem 1 910 vysoce rizikových nemocných, užívajících léky po dobu 30 dní od intervence. Primární sledovaný parametr byl kompozit IM čtvrtého typu (IM v důsledku PCI nebo trombózy stentu) a významného poškození myokardu, sledovaný parametr bezpečnosti představovalo velké krvácení. Obojí bylo hodnoceno 48 hodin po zákroku, respektive dříve při časnějším propuštění. Události primárního sledovaného parametru nastaly u 35 % vs. 36 % (odds ratio [OR] 0,97; 95% CI, 0,80–1,17; p = 0,75) a srovnatelně často došlo v obou větvích také k velkému krvácení záhy po zákroku. Skupiny se ale lišily v četnosti méně závažného krvácení během celého měsíčního sledování, které bylo v tikagrelorové větvi častější (11 % vs. 8 %; OR 1,54; 95% CI, 1,12–2,11; p = 0,0070).

Výzkumníci dále provedli souhrnnou analýzu, ve které spojili vlastní data s dostupnými daty z předčasně ukončené studie SASSICAIA. V této práci byl v podobném klinickém kontextu srovnáván s klopidogrelem prasugrel; ukončena byla pro nedostatek finančních zdrojů. I v této analýze se potvrdilo, že novější inhibitory P2Y₁₂ nemají na prevenci myonekrózy po elektivní PCI větší vliv než klopidogrel, autoři tak podpořili klopidogrel jakožto zlatý standard.

Silvain J, Lattuca B, Beygui F, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in elective percutaneous coronary intervention (ALPHEUS): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet [online] 2020;396(10264):1737–1744 [cit. 2020-11-29]. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32236-4. ISSN 01406736.
Dostupné z: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32236-4/fulltext

Duální terapie s dabigatranem je i u diabetiků s fibrilací síní po PCI srovnatelně účinná jako triple terapie s warfarinem, avšak s nižším rizikem krvácení - další data ze subanalýzy studie RE-DUAL PCI

U většiny pacientů s fibrilací síní je indikována antikoagulační léčba, u pacientů po PCI duální antiagregace (DAPT), následovaná protidestičkovou monoterapií. Vzhledem ke společným rizikovým faktorům se obě klinické situace často prolínají, nezřídka se přidá diabetes. Takový polymorbidní pacient je ale velmi náchylný rovněž ke krvácení a trojitá antitrombotická terapie u něj musí být velmi pečlivě zvážena. Alternativou ke kombinaci antikoagulační léčby warfarinem a DAPT s kyselinou acetylsalicylovou a inhibitorem P2Y₁₂ by také podle nových dat z kohorty studie RE-DUAL PCI mohla být kombinace pouze NOAC a inihibitoru P2Y₁₂. Do sledování bylo zařazeno celkem 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI, z toho 993 diabetiků. Randomizováni byli do tří větví – jedna dostala trojitou terapii s warfarinem, kyselinou acetylsalicylovou a klopidogrelem nebo tikagrelorem, druhá a třetí potom pouze klopidogrel nebo tikagrelor v kombinaci s dabigatranem ve dvou různých dávkováních (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně). Primárním sledovaným parametrem bezpečnosti byl kompozit závažného a klinicky relevantního krvácení, primárním sledovaným parametrem účinnosti potom kompozit mortality, tromboembolických příhod a neplánované revaskularizace.

Po mediánu sledování 13 měsíců byla v podskupině diabetiků incidence sledovaného krvácení 15,2 % ve větvi s 110 mg dabigatranu, ve srovnání s 27,5 % u těch, kteří dostávali triple terapii (HR 0,48; 95% CI, 0,35–0,67). Analogické byly i výsledky u nediabetiků léčených 110 mg dabigatranu (HR 0,54; 95% CI, 0,42–0,70). Vyšší dávkování dabigatranu 150 mg dvakrát denně bylo jak u diabetiků, tak u nediabetiků rizikovější než dávkování nižší, vždy ale méně rizikové než trojkombinace s warfarinem. Při zhodnocení kompozitu účinnosti přitom byly u diabetiků i nediabetiků všechny režimy srovnatelné.

Maeng M, Steg PG, Bhatt DL, et al.; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dabigatran dual therapy versus warfarin triple therapy post-PCI in patients with atrial fibrillation and diabetes. JACC Cardiovasc Interv [online] 2019;12:2346–2355 [cit. 2020-11-16]. DOI: 10.1016/j.jcin.2019.07.059. ISSN 19368798.
Dostupné z: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936879819318515